Biogen富马酸二甲酯在华获批上市2020年全球销售额3841亿美元

  4月15日， Biogen开发的富马酸二甲酯肠溶胶囊 (dimethyl fumarate) 已获国家药监局同意上市。用于包含临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发发展型复发型多发性硬化成年患者的医治。

  多发性硬化症（MS）是一种终身、进行性、本身免疫性中枢神经系统(CNS)疾病，是年轻人非创伤性神经功能障碍的第二大常见原因。该疾病会对中枢神经系统形成危害，导致身体残疾以及包含运动、视觉和认知在内的神经功能危害，MS的严峻程度和详细症状因人而异。在我国，大约仅有10%的确诊患者正在承受专业的医治。复发性多发性硬化症是MS最常见方式，占85%的份额。

  MS于2018年5月被列入我国首个稀有病目录，该目录由五个国家机构一起拟定，以支撑稀有病的确诊和医治。2020年4月，NMPA启动了优先审评程序，使用Tecfidera在首要独立检查商场展开的实验的临床依据来评价其效果和安全性。2020年11月，Tecfidera被NMPA药品审评中心列入《第三批临床急需境外新药名单》。

  Tecfidera取得NMPA同意是根据全球性、要害III期DEFINE和 CONFIRM研讨 活跃成果，这两项研讨算计招募了超越2600例患者。DEFINE研讨中，与安慰剂比较，承受 Tecfidera （每日2次）两年医治患者的年复发率下降了53%(p0.0001)。CONFIRM研讨中，与安慰剂比较，每日服用2次Tecfidera在两年内将复发患者份额降低了34% (p=0.0020)。

  富马酸二甲酯是工业上常用的防潮防霉质料，分子结构相对比较简单，化合物本身并不受专利维护。但是，作为多发性硬化症医治药物的Tecfidera遭到一系列医治办法及医药用处专利的维护。

  针对我国商场，Biogen布局了一系列专利。1999年10月请求的医药用处专利CN1182844C及分案CN1615839A维护了用来医治本身免疫疾病的含富马酸二烷基酯的微片或微丸的药物制剂，该专利已届满失效。2006年10月的专利请求CN101304732A要求维护含40-50%wt富马酸酯的药物组合物，该请求已视撤失效。2010年1月的专利请求CN109044985A要求维护呈溶蚀骨架片剂方式的药物制剂，现在仍在检查中。2014年8月，Fuma Pharma（Tecfidera原研公司）相同就溶蚀骨架片剂的药物制剂请求了专利CN109453133A，并进一步限制了医治多发性硬化症的用处，现在该请求仍在检查中。

  尔后，在2015-2016年间，Biogen又请求了多发性硬化症的医药用处专利CN107106530A、缓释片剂专利CN107205942A和要求维护用于制备缓释制剂的富马酸二甲酯颗粒的专利CN107920997A，以上描绘的专利请求均在检查中。

  值得一提的是，为了尽量延伸“法定独占”期，Biogen在2008年2月请求了一组限制“剂量”的医药用处专利WO2008097596A2，尽管未进入我国，但其美国本家US8399514B2取得授权，专利维护的是用富马酸单甲酯、富马酸二甲酯或其组合来医治多发性硬化症，而活性成分剂量为480 mg/天。尽管这些专利的权利要求规模十分窄，但“精准”地维护了Tecfidera且不易躲避，由于假如为了躲避专利改动剂量，就会使得效果明显变差和/或副作用明显增强。

  2020年2月5日，美国专利复审委员会PTAB就迈兰（Mylan）应战专利US8399514B2进行多方检查，判决迈兰没能证明该专利权利要求1-20的无效，终究Biogen保持了专利有用，Tecfidera也经过该专利将维护期延伸至2028年。

  现在国内该种类获批临床的拷贝药厂家多达9家， 仅成都百裕和山东百诺正在展开BE研讨。

  富马酸二甲酯最早于2013年3月取得FDA同意上市，产品名为Tecfidera。是继芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第3款口服多发性硬化症药物，也是Biogen的头牌产品，2020年全 球销售额到达38.41亿美元，占到Biogen公司总收入的28.4%。此外Tecfidera的晋级版别Vumerity（富马酸地洛西美）也于2019年10月获FDA同意上市，具有更加好的胃肠道耐受性和安全性。2020年Vumerity的销售额为0.64亿美元。